TYK2抑制剂的研发及其临床应用进展——以ABBV-712为例

源自药渡Cyber的数据资料指出，酪氨酸激酶2 (TYK2) 属于JAK家族，包含JAK1、JAK2和JAK3，是自身免疫性疾病治疗的重要靶点。相较于现有JAK抑制剂，选择性TYK2抑制剂展现出独特的临床特征。然而，通过小分子抑制催化活性激酶结构域实现TYK2与其他JAK家族成员的选择性抑制极具挑战性。近期，Deucravacitinib成功靶向TYK2的假激酶结构域，成为首个实现异构体选择性的TYK2抑制剂，并已获批用于牛皮癣治疗。

TYK2抑制剂的发展与优化

TYK2因调控IL-23和IL-12受体下游信号转导而备受关注。研究表明，JAK家族抑制剂（如JAK1抑制剂）可通过阻断ATP结合位点，抑制JAK-STAT信号通路，从而用于治疗一系列免疫介导疾病。在此背景下，研发团队聚焦于优化选择性TYK2假激酶结构域抑制剂，最终发现了临床候选药物ABBV-712（21）。

TYK2与JAK家族的选择性抑制

JAK家族成员间的激酶结构域高度同源性使得开发选择性TYK2抑制剂颇具困难，少数化合物进入临床阶段，如双重TYK2/JAK1抑制剂PF-06700841和高度选择性TYK2抑制剂PF-06826647。Deucravacitinib因其对TYK2 JH2结构域的独特结合和变构抑制作用，成为首个成功实现TYK2选择性抑制的药物。

化合物优化与临床候选物ABBV-712

通过深入分析TYK2伪激酶结构域与化合物的结合模式，研究人员发现磺胺衍生物6展现对TYK2 JH2结构域的高亲和力。进一步优化得到了N-取代吡啶化合物，特别是化合物14，它结合THF环氧结构并稳定地与Lys642形成双配位交互作用。然而，化合物14的渗透性不佳，经过一系列结构改造和药理学优化，最终确定了临床候选药物ABBV-712（化合物21），该药物拥有优异的选择性、细胞活性以及适中的溶解度，并能有效降低CYP3A4相关的药物相互作用风险。

综上所述，通过对TYK2假激酶结构域的深入研究与针对性优化，科学家成功开发出临床候选药物ABBV-712（化合物21），标志着TYK2抑制剂研发领域的重要突破。未来，ABBV-712将在更多适应症的治疗中展现其临床价值。欲了解更多详细信息，请点击此处链接，观看CyberSAR系统的详细使用教程。