贫血分级标准及程度 2023贫血最新诊断标准分级

再生障碍性贫血（aplastic anemia, AA）是造血系统危重症，之外周全血细胞减少和骨髓造血功能衰退为具体表现。从1888年AA被取名至今已经百余年历史时间，其发作的关键体制已经被归纳为T体细胞功能亢进受体的免疫性疾病骨髓衰竭（BMF）。AA的治疗经历过激素类药物、雄性激素、造血干细胞移植、抗人胰腺T体细胞人免疫球蛋白（ATG）、ATG协同环孢素A（CsA）等众多环节，最近全世界好几个临床实验均表明TPO受体拮抗剂（TPO-RA）可大幅提升AA自身免疫病治疗（IST）的疗效，尤其是对超重型再生障碍性贫血（SAA）尤为明显。根据AA科学研究重大进展及越来越多高等级的循证医学证据，中国医师协会血液学联合会血细胞病症（严重贫血）学组在《2017版AA确诊与治疗我国临床实践指南》的前提下升级了一些内容，并修定为《再生障碍性贫血确诊与治疗我国指南（2022版）》（通称新版本指南），从而更好地促进我国医生对AA诊治的规范性，进一步提高在我国AA患者的疗效。现对新修订新版本指南讲解如下所示，可供参考。

一、AA临床诊断

1．医学免疫学发病机理：

注重医学免疫学发病机理为AA发作的关键体制。T淋巴细胞的病变活性为主导地位，多种多样免疫力细胞亚群参与进来：辅助T细胞亚群Th1/Th2分裂偏位，Th1总数增加、功能增强，Th2占比作用不够；调节性T人体细胞（Treg）及NK体液免疫负管控功效不够；Th17总数增加、功能增强在AA患病炎症因子风暴中起着助力的功效；小胶质细胞（DC），特别是髓样DC（mDC）是最重要的抗原提呈细胞，在AA患者中其抗原提呈功效提高；最近也发现了吞噬细胞也参加AA患病，小鼠实验确认吞噬细胞是导致AA免疫微环境损害的主要原因，本指南增强了吞噬细胞参加AA发作的一些内容。

在新版本指南的AA实验室检测工程中，除开血常规检查、中性粒细胞，不一样平面骨髓穿刺、骨髓活检，生物化学、免疫力、造血原料、感染等常规体检新项目以外，还分享了流式细胞术开展免疫力细胞亚群检查，包含T细胞亚群（如CD4 、CD8 、Th1、Th2、Treg等）、NK细胞亚群、免疫细胞（如IFN-γ、IL-4、IL-10等），以上查验不仅仅是AA临床诊断强有力证明，都是中后期评定AA治疗后免疫力恢复得关键监测因子，提议AA诊断时尽量健全以上查验。

2．细胞遗传学出现异常：

细胞遗传学出现异常包含细胞出现异常和胚系异常，前面一种还包含基因变异所导致的复制造血功能（CH）及染色体变异。AA患者细胞细胞生物学出现异常发生率远远高于一般群体，和年龄成正相关。AA患者发病初期外周血细胞端粒显著减少，与疾病严重程度和IST疗效有关。AA比较常见的体细胞突变遗传基因为BCOR/BCORL1、PIGA、DNMT3A和ASXL1；在其中BCOR/BCORL1、PIGA与IST治疗反映有关；DNMT3A和ASXL1是一般群体中常用的CH，和年龄及免疫炎症工作压力息息相关，提醒AA预后较差。除DNMT3A、ASXL1外，RUNX1、TP53、CSMD2基因变异也预兆AA预后较差，向骨髓增生异常综合症/急性髓系白血病（MDS/AML）高危转换。因为AA是解决性确诊，所以对于带上MDS/AML高危转换基因患者或带上确立染色体核型异常患者确诊AA应极其谨慎。2022年WHO对髓系恶性肿瘤分类依据中提到：低增生性MDS（MDS-h）发病机理同样为寡克隆性CD8 T体细胞受体对干细胞及造血功能前体细胞的免疫力进攻，与AA发病机理相对高度重叠，MDS-h对ATG等自身免疫病治疗也合理，但病症的实质为恶变病，需要与AA严苛辨别。针对胚系基因变异，GATA2、DDX41、范可尼严重贫血遗传基因、端粒分子伴侣基因变异等，也可以体现为骨髓衰竭，需细心与AA鉴别。

在新版本指南中阐述了细胞遗传学检查的重要性，既包括染色体核型分析、独特结构域的荧光原位杂交（FISH）检验，更加是提议如果有条件医院做二代测序（NGS）、端粒酶活性及端粒长度检验；与此同时新版本指南都将需要和AA辨别的先天BMF确立列举，并呼吁在和AA临床诊断时，开展先天BMF有关基因变异及复制造血功能分子结构标识的查验；务求完成各个医疗机构对AA临床诊断统一和精确。

对于其他需要和AA辨别的原发性或继发性BMF新版本指南未做大的变动。

3．AA严重度的明确：

新版本指南针对SAA的诊断依据，仍遵照Camitta规范。依据是不是依靠血液制品滴注，将非超重型AA（NSAA）分成静脉注射依赖性（TD-NSAA）与非静脉注射依赖性（NTD-NSAA）。因为NTD-NSAA愈后比较不错，而TD-NSAA高危向SAA转换，如依照NTD-NSAA治疗可能会因自身免疫病治疗不够或其他原因疗效较差，应尽快依照SAA的治疗对策给与治疗。因而区别TD-NSAA和NTD-NSAA是十分必要的。

本指南确定了成分输血的条件：HGB≤60 g/L；PLT≤10×109/L或PLT≤20×109/L伴随显著出血倾向。每8周最少1次成分输血且静脉注射依靠延续时间≥4个月界定为TD-NSAA。这部分借鉴了《成人重型和输血依赖的非重型再生障碍性贫血中西医结合诊疗专家共识》一些内容，便于各核心对TD-NSAA临床诊断单一化。

二、AA的治疗

1．AA总体治疗标准：

好几个回顾性分析均发觉SAA越快治疗愈后就越好，特别是诊断30 d以内运行治疗的SAA患者，愈后优于30 d以后运行治疗者。因而新版本指南着重强调了SAA尽快运行治疗的重要性。HLA相配同胞们供者造血干细胞移植（MSD-HSCT）依旧是SAA适宜移殖患者的最佳选择治疗计划方案。近年来随着造血干细胞移植领域发展，本指南将一线移殖SAA患者的年纪从2017版≤35岁放宽到≤40岁。对于那些一线不适宜MSD-HSCT的SAA患者，指南建议把IST（ATG CsA）协同TPO-RA的治疗计划方案做为根基，别的促造血功能治疗在相关三药计划方案的前提下酌情考虑提升。新版本指南还明确提出对TD-NSAA及NTD-NSAA应选择不同的治疗对策：针对TD-NSAA，参考SAA开展治疗；针对NTD-NSAA，可采取CsA协同TPO-RA为核心的治疗计划方案。

2．IST协同TPO-RA计划方案：

（1）疗效获利：TPO-RA是最近30年以来SAA治疗的最大亮点。欧洲地区干细胞移植调研组资料显示：相比单单使用IST治疗组，IST协同艾曲泊帕组将12个月治疗放任不管（CR）率由33%提升到52%；初次治疗反映负相关时间由8.8个月缩短到3个月；从部分缓解（PR）到CR需要负相关时间由5.1个月缩短到2.7个月；最好反应负相关时间由8.9个月缩短到3.9个月；24个月无事情存活率由34%提升到46%。对治疗合理患者，摆脱滴注血细胞的时间由140 d缩短到51 d。除年龄病症严重度以外，是不是协同运用TPO-RA是SAA 6个月治疗反应单独相关因素。国外国立卫生研究院（NIH）结论也表明SAA患者6个月治疗总反应率（ORR）在IST协同艾曲泊帕组达到94%，CR率为58%，远远高于单单使用IST队的ORR 66%和CR率17%。在我国科学研究也表明不管初治或是发作不易治的SAA，艾曲泊帕都表明出较好的疗效。依据上述研究成果，新版本指南明确提出将IST协同TPO-RA的解决方案做为一线不适宜MSD-HSCT的SAA患者的最佳选择治疗策略和根基计划方案。

（2）运用机会及治疗过程：在计划方案应用上NIH的研究表明：组3（ATG治疗第1天与此同时运用艾曲泊帕至6个月组）6个月ORR及CR率均优于组2（ATG后14 d到6个月再加艾曲泊帕组）与组1（ATG后14 d到3个月再加艾曲泊帕组），因而本指南强烈推荐TPO-RA与ATG第一天与此同时运用以取得最好疗效。因为艾曲泊帕在中国人群清除率较欧洲地区群体低33%~52%，因而艾曲泊帕治疗SAA在中国强烈推荐的起点使用量为75 mg，较大使用量为150 mg。NIH科学研究也显示，IST协同艾曲泊帕治疗SAA患者发作多发于3个时间范围：①6个月停止使用艾曲泊帕后；②6个月断药或减药CsA后；③24个月停止使用CsA后。艾曲泊帕停药发作可能和SAA患者脊髓贮备作用不够相关，例如老人或6个月没有达到CR者很容易出现停止使用艾曲泊帕后发作，在其中85%体现为纯粹血小板减少症，所以建议艾曲泊帕慢慢减药后断药。对CsA保持治疗的治疗过程，一直以来存在分歧，美国AA指南明确提出：CsA迅速减药存在一定的发作风险性，最好在达到最好反映后最少保持治疗12个月，然后逐渐迟缓减药，如3个月减25 mg。NIH研究表明：假如CsA仅运用6个月即断药，可引起56%患者发作，当CsA保持治疗时间变长至24个月时，复发性下降到约30%，治疗有效率提高了17%。中国科学研究也表明ATG治疗后CsA应一定量应用6个月或疗效达瓶颈期后持续保持服药12~24个月后开始断药，此方法可显著降低SAA发作几率。因而新版本指南一方面确定了成年人CsA总体目标半衰期（C0谷浓度值）尽可能做到150~250 μg/L，另一方面确认了CsA的应用治疗过程，即一定量运用6个月或疗效达瓶颈期后提议不断服药12~24个月后断药。

（3）TPO-RA的挑选及变换：目前我国可以获得的TPO-RA包含海曲泊帕、艾曲泊帕、阿伐曲泊帕、罗米司亭。在其中海曲泊帕在我国获准了成年人不易治SAA适应症，使用量为7.5~15 mg/d；艾曲泊帕是目前世界上机制研究更为深入、运用随诊最久的TPO-RA，在国外获准了初治及发作AA的适应症，亚洲地区群体强烈推荐使用量为75~150 mg/d；阿伐曲泊帕在肝功异常的SAA患者含有一定优点，但还没有获准AA适应症。若某一种TPO-RA疗效不不好时，可以进行药品之间相互转换，现在有准确变换后疗效数据库的临床实验为艾曲泊帕治疗失效SAA患者改用罗米司亭（开始使用量每星期20 μg/kg）治疗，3个月治疗高效率可以达到70%。别的药品彼此转化的临床研究依然在开展当中。

（4）疗效相关因素：在2017版IST疗效预测因素的前提下，新版本指南提升BCOR/BCORL1基因突变为IST疗效较好的预测因素。针对哪一部分SAA患者可以从IST协同TPO-RA的三药计划中显著获利，现阶段研究表明：中性粒细胞平方根（ARC）